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類器官，顧名思義是人體真實器官及生理系統(tǒng)的模擬，作為干細胞研究的重要成果之一，對于臨床精準醫(yī)療（為患者制定個體化治療方案）、臨床前藥物研發(fā)等有著非凡價值；因此也成為ＴＯＰ藥企必須拿下的據(jù)點。
而在這一輝瑞、艾伯維、強生、羅氏、默沙東、諾華、ＢＭＳ、賽諾菲、ＧＳＫ、阿斯利康、武田制藥等全球ＴＯＰ２０藥企都在爭相布局的未來領(lǐng)域，已經(jīng)有企業(yè)拔得頭籌。
近日，ＦＤＡ批準了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（ＮＣＴ０４６５８４７２）進入臨床試驗。這一里程碑事件，意味著“類器官芯片”實驗首次取代了傳統(tǒng)動物實驗，并且正式被官方認可。
這項新藥實驗由賽諾菲和類器官芯片公司Ｈｅｓｐｅｒｏｓ合作進行，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病，而在此之前，由于缺乏理想的動物模型，無法針對這些疾病開展研究。
至此，賽諾菲后來居上，雖不是第一個布局，但在“類器官”實踐領(lǐng)域超前全場。
如果該項目進展順利，或?qū)氐最嵏才R床開發(fā)的種種限制，改變?nèi)蛩幬镅邪l(fā)的游戲規(guī)則
全球類器官相關(guān)臨床試驗注冊
前幾日，全球制藥巨頭Ｒｏｃｈｅ宣布成立Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ（ＩＨＢ，人類生物學(xué)研究所），押注類器官（Ｏｒｇａｎｏｉｄｓ）等模型，旨在利用這些模型的優(yōu)勢，縮短藥物研發(fā)周期，提高新藥研發(fā)成功率。去年圣誕節(jié)前夕，美國眾議院批準了ＦＤＡ現(xiàn)代法案２．０，該法案將允許新藥不需要在動物上進行實驗也能獲得美國ＦＤＡ的批準，為類器官帶來了契機。
目前，全球范圍內(nèi)眾多藥企，醫(yī)院，高校課題組都在積極開展類器官底層技術(shù)創(chuàng)新及相關(guān)應(yīng)用，旨在加速類器官技術(shù)實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。
以“Ｏｒｇａｎｏｉｄ”、“類器官”為關(guān)鍵詞分別在美國臨床試驗注冊中心和中國臨床試驗注冊中心搜索數(shù)據(jù)。自２００８年至今，在美注冊類器官相關(guān)臨床試驗數(shù)量共計１６９項；在中國注冊類器官相關(guān)臨床試驗數(shù)據(jù)共計４４項。
從２０１７年開始，兩地類器官相關(guān)臨床試驗注冊數(shù)量陡增，２０１８年類器官技術(shù)被Ｎａｔｕｒｅ Ｍｏｔｈｅｄｓ評為“２０１７年度方法”，隨后在２０１９年被新英格蘭雜志評為“優(yōu)良的人類臨床前疾病模型”。
第一項類器官臨床試驗注冊于２００８年（ＮＣＴ００６４６０２２），名為“Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｆａｍｉｌｉａｌ Ｃａｒｃｉｎｏｉｄ Ｔｕｍｏｒ”，目前狀態(tài)仍為“招募中”，最近一次更新于上個月初。
該試驗將招募１６００名受試者，旨在通過評估具有腸癌家族史的人群，提高腸癌早期檢測率，并發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤相關(guān)性基因。該實驗的次要目標包含了建立腸道類器官。
類器官的一大分支為腫瘤類器官。腫瘤類器官由患者腫瘤組織培養(yǎng)而來，保留了個體腫瘤的異質(zhì)性，且組織結(jié)構(gòu)、細胞類型和基因特征與來源組織高度一致。
乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌為全球前三大癌種，小編整理分析了中美兩地注冊的２１３項臨床試驗中與以上三個癌種相關(guān)的試驗（此處以腸癌作為統(tǒng)計）。
兩地注冊的臨床試驗中，腸癌相關(guān)項目數(shù)量均為最多，在美注冊２６項，在國內(nèi)注冊５項。腸道腫瘤類器官臨床研究數(shù)量的領(lǐng)先，或許可以歸功于腸道腫瘤類器官是第一個被建立的腫瘤類器官：２０１１年，Ｓａｔｏ等運用類器官技術(shù)率先建立了腫瘤類器官，他們在小鼠結(jié)腸隱窩的培養(yǎng)條件的基礎(chǔ)上，通過優(yōu)化調(diào)整培養(yǎng)條件，從結(jié)腸腺瘤和腺癌及Ｂａｒｒｅｔｔ食管中建立腫瘤類器官模型。
三個癌種在美共計注冊５９項，占注冊總數(shù)的３４．９１％；在國內(nèi)共計注冊１０項，占注冊總數(shù)的２２．７３％。
值得注意的是，在美注冊的以上三個癌種相關(guān)臨床試驗中，處于臨床１期的試驗有５個（包含Ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ１，Ｐｈａｓｅ１／Ｐｈａｓｅ２），處于臨床２期的試驗有１０個（一個已終止），處于臨床３期的有２個（一個已撤回）。預(yù)計納入研究的受試者總數(shù)為９９６１人。這些研究引入類器官技術(shù)的目的以探索藥物敏感性、藥效評價為主。
新技術(shù)的轉(zhuǎn)化成效，在臨床試驗中的應(yīng)用是一個考量維度。
目前，唯一在研的類器官相關(guān)的臨床３期試驗題為“Ｐｒｅｃｉｓｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＨＥＲ２ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ（精準治療難治性ＨＥＲ２陽性晚期乳腺癌）”（ＮＣＴ０５４２９６８４），發(fā)起單位為西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院。
這是一項開放性、前瞻性和干預(yù)性的臨床研究，入組人群為對曲妥珠單抗耐藥的晚期ＨＥＲ２陽性乳腺癌患者。
研究人員將采集活檢組織并構(gòu)建ＰＤＯ模型。患者及其組織衍生的ＰＤＯ模型根據(jù)基因組特征被分為六組，每組患者將接受最佳的針對性治療方案，而配對的ＰＤＯ模型將接受各種潛在的有效方案干預(yù)。根據(jù)藥物對ＰＤＯ的抑制率，及時調(diào)整患者的未來治療方案。該研究的主要終點為ＯＲＲ和ＰＤＯ抑制率，次要終點為ＰＦＳ１。
基于腫瘤類器官的藥敏檢測以指導(dǎo)臨床藥用為腫瘤類器官的一大發(fā)展方向，在新藥研發(fā)早期階段，腫瘤類器官也同樣大有可為。
全球市場：ＴＯＰ２０藥企均已直接入場
目前全球類器官芯片市場商業(yè)化主要來源于兩方面：設(shè)備銷售和測試服務(wù)；年復(fù)合增長率２９％左右；美國市場占比最大約４１％，歐洲約３８％。
作為新藥研發(fā)的重要助力，類器官芯片公司的下游客戶主要包括ＣＲＯ和藥企。
類器官鼻祖Ｈａｎｓ Ｃｌｅｖｅｒｓ團隊成立的ＨｕｂｒｅｃｈｔＯｒｇａｎｏｉｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＨＵＢ）是全球首個類器官研發(fā)中心，而ＨＵＢ通過技術(shù)授權(quán)也助力了Ｅｐｉｓｔｅｍ、Ｃｅｌｌｅｓｃｅ、Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ等第一批類器官公司涌現(xiàn)。
此外，高校研究院成立的技術(shù)公司也是這一類器官芯片公司的主力，例如哈佛大學(xué)Ｗｙｓｓ生物工程學(xué)院２０１３年成立的生物技術(shù)公司Ｅｍｕｌａｔｅ。
此前類器官芯片企業(yè)大多通過向ＣＲＯ出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。２０１５年以后，越來越多的藥企通過購買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場，成為這一領(lǐng)域的另一股力量。
２０１５年，強生購買Ｅｍｕｌａｔｅ公司的血栓芯片，用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。
２０１６年，默克、Ｓｅｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ等購買Ｅｍｕｌａｔｅ公司類器官芯片用于新藥研發(fā)測試。
２０１８年，阿斯利康與Ｅｍｕｌａｔｅ公司達成協(xié)議，將其類器官芯片技術(shù)結(jié)合到阿斯利康的ＩＭＥＤ藥物安全實驗室中；阿斯利康也是首家將類器官芯片技術(shù)整合進內(nèi)部實驗室的ＴＯＰ藥企。
２０１８年５月，輝瑞與ＨＵＢ合作開發(fā)人類腸道類器官平臺，用來研究克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。
２０１８年９月，由輝瑞領(lǐng)投的神經(jīng)治療初創(chuàng)公司Ｓｙｓｔｅｍ１ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ獲２５００萬美元Ａ輪融資，其自研大腦類器官，用于研發(fā)神經(jīng)治療新方法。
２０２１年，賽諾菲與Ｈｅｓｐｅｒｏｓ合作，共同進行ＮＣＴ０４６５８４７２臨床前研究。
２０２２年１月，百時美施貴寶與Ｐｒｅｌｌｉｓ 達成合作，基于其人體淋巴結(jié)類器官平臺創(chuàng)建針對人類蛋白質(zhì)的高親和力人類抗體。
２０２２年３月，賽諾菲與Ｐｒｅｌｌｉｓ達成合作，利用其平臺在體外重建免疫反應(yīng)以提供具有顯著遺傳多樣性的抗體。
此外，由艾伯維、默克、諾華等２０余家ＴＯＰ藥企共同成立非營利組織ＩＱ聯(lián)盟（Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ），致力于推動類器官芯片的標準化應(yīng)用，以加速藥物研發(fā)進程。目前已針對肝臟、腎臟、肺等模型發(fā)表一系列行業(yè)標準。
中國市場：恒瑞、百濟；羅氏、默克已領(lǐng)先布局
從２０２１年起，中國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進類器官芯片技術(shù)的發(fā)展。
２０２１年１月２８日，科技部下發(fā)《關(guān)于對“十四五”國家重點研發(fā)計劃６個重點專項２０２１年度項目申報指南征求意見的通知》，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點研發(fā)計劃中首批啟動重點專項任務(wù)。
２０２１年１１月，中國ＣＤＥ首次將類器官列入基因治療及細胞治療的驗證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究。
２０２２年７月，中國首個類器官指導(dǎo)腫瘤精準藥物治療的專家共識面世。
中國類器官芯片發(fā)展雖然比美國完了約十年，但是進步速度飛快。
中國科研積累的提升加速相關(guān)產(chǎn)業(yè)化進程。
２００９－２０１９，在類器官技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域來自于中國的發(fā)表文獻占８％，位于全球第６；到２０２０年，來自中國的發(fā)表文獻已達１４％，僅次于美國，位于全球第２。
中國資本市場開始關(guān)注類器官企業(yè)。
從２０１９年開始，中國類器官企業(yè)開始贏得資本關(guān)注，紛紛完成天使輪融資，２０２１年完成Ａ輪融資，
創(chuàng)芯國際完成近億元Ａ輪融資，由趣道資產(chǎn)領(lǐng)投；
丹望醫(yī)療完成１．２億元Ａ輪融資，由國方資本領(lǐng)投，德聯(lián)資本、昆侖資本跟投，并且類器官“鼻祖”Ｈａｎｓ Ｃｌｅｖｅｒｓ以聯(lián)合創(chuàng)始人和首席顧問科學(xué)家身份加盟；
大橡科技完成數(shù)千萬元的Ａ輪融資，由鼎暉ＶＧＣ（鼎暉創(chuàng)新與成長基金）領(lǐng)投，奇績創(chuàng)壇跟投，老股東藥明康德、復(fù)容投資及久友資本繼續(xù)跟投；
從藥企來看，中國研發(fā)“一哥”和曾經(jīng)的研發(fā)“一哥”都已布局類器官相關(guān)領(lǐng)域。
百濟神州是ＩＱ聯(lián)盟里唯一的中國藥企，２０２１年１２月，其與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。
恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門，建立了體外類器官培養(yǎng)（ｏｒｇａｎｏｉｄ ｃｕｌｔｕｒｅ），可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進行藥物研究；
跨國藥企也將中國創(chuàng)新中心項目拓展至“類器官”相關(guān)領(lǐng)域。
２０２０年，默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新“類器官”平臺。
羅氏中國藥物科學(xué)部門的重點項目之一是將人體模型系統(tǒng)（類器官和微生理系統(tǒng)）應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品管線中
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