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撰文： 海軍軍醫(yī)大學(xué) 鵪鶉
本文審核專家：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶教授
引言
日前，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ 雜志發(fā)表的文獻(xiàn)表明，不同來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞及其衍生外泌體均可在慢性肺部疾病－－慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）和哮喘的控制與治療中發(fā)揮重要作用，包括抑制炎癥、促進(jìn)組織修復(fù)、重塑免疫平衡等，這一觀點(diǎn)在多項(xiàng)臨床前與臨床研究中得到證實(shí)。今天我們主要根據(jù)文獻(xiàn)綜述，全面認(rèn)識(shí)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在臨床前和臨床ＣＯＰＤ和哮喘模型中的重要應(yīng)用。
慢性阻塞性肺疾病（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ， ＣＯＰＤ）是一種以持續(xù)性氣流受限為特征的肺部疾病，主要表現(xiàn)為肺氣腫和慢性支氣管炎。
文獻(xiàn)表明全球范圍內(nèi)，ＣＯＰＤ是第三大死亡原因，預(yù)計(jì)到２０３０年將導(dǎo)致更多患者失去生命［１］。
目前，我國(guó)慢阻肺病患者約１億人。以慢阻肺為首的慢性呼吸疾病，已經(jīng)與心腦血管病、惡性腫瘤、糖尿病與代謝性疾病等一起被世界衛(wèi)生組織共同列為全球＂四大慢病＂。
長(zhǎng)期暴露于香煙煙霧、空氣污染等有害物質(zhì)會(huì)引發(fā)肺部慢性炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致肺功能不可逆的損傷。
哮喘是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的常見(jiàn)的慢性炎癥性呼吸道疾病，影響著數(shù)以百計(jì)的人。它以氣道的反復(fù)發(fā)作性炎癥、痙攣和狹窄為特征，導(dǎo)致患者出現(xiàn)喘息、咳嗽、胸悶和呼吸困難等癥狀。
哮喘的治療通常包括長(zhǎng)期控制藥物和快速緩解藥物，旨在減輕氣道炎癥、控制癥狀并預(yù)防發(fā)作。
針對(duì)二者，傳統(tǒng)治療手段（如支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等）雖能緩解癥狀，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)肺組織損傷或修復(fù)已喪失的功能。此外，長(zhǎng)期使用激素可能引發(fā)骨質(zhì)疏松、代謝紊亂等副作用。因此，尋找能夠真正修復(fù)肺部結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的新型療法成為醫(yī)學(xué)界的迫切需求。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞（Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ， ＭＳＣｓ）及其分泌的細(xì)胞外囊泡（Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ， ＥＶｓ），憑借其強(qiáng)大的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織再生能力，成為慢性肺部疾病治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞在治療許多肺部損傷中的潛在作用，這歸功于它們多種有益特性。
通常認(rèn)為，ＭＳＣｓ的治療優(yōu)勢(shì)主要與它們的旁分泌功能有關(guān)，如釋放細(xì)胞外囊泡（ＥＶｓ）。ＥＶｓ包括外泌體和微囊泡，是含有各種脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)的異質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)。由于它們的免疫原性較低、腫瘤發(fā)生性較低以及管理更容易，ＥＶｓ也已成為干細(xì)胞療法的有利替代品。
圖片引用自文獻(xiàn)２
日前，《干細(xì)胞研究與治療》雜志發(fā)表重要文獻(xiàn)，文章涵蓋關(guān)于不同來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞（ＭＳＣｓ）及其衍生ＥＶｓ在臨床前和臨床ＣＯＰＤ和哮喘模型中的重要應(yīng)用【２】。
不同來(lái)源ＭＳＣｓ治療慢性肺病的進(jìn)展
（１）骨髓來(lái)源ＭＳＣｓ（ＢＭＭＳＣｓ）治療慢性肺病
骨髓是ＭＳＣｓ的經(jīng)典來(lái)源。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ＢＭＭＳＣｓ可通過(guò)靜脈或氣管內(nèi)注射改善ＣＯＰＤ模型小鼠的肺功能：
小鼠模型中ＢＭＭＳＣｓ的治療效果表
臨床案例：
一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重肺氣腫患者的Ｉ期臨床試驗(yàn)（ＮＣＴ０１３０６５１３）顯示，自體ＢＭＭＳＣｓ移植后，患者肺功能指標(biāo)（ＦＥＶ１）改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［６］。
另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ＮＣＴ００６８３７２２）進(jìn)一步證實(shí)，ＢＭＭＳＣｓ可顯著降低患者血清Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）水平，提示其抗炎效果［７］。
（２）臍帶來(lái)源ＭＳＣｓ（ＵＣＭＳＣｓ）治療慢性肺病
臍帶華通膠（Ｗｈａｒｔｏｎ＇ｓ Ｊｅｌｌｙ）中的ＭＳＣｓ具有更強(qiáng)的增殖能力和免疫調(diào)節(jié)活性。
肺再生：在ＣＳ誘導(dǎo)的小鼠模型中，ＵＣＭＳＣｓ通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)基因（如Ｎｒｆ２通路），促進(jìn)肺泡結(jié)構(gòu)修復(fù)［８］。
臨床優(yōu)勢(shì)：異體移植排斥風(fēng)險(xiǎn)低，適合規(guī)模化應(yīng)用。越南的一項(xiàng)Ｉ／ＩＩ期臨床試驗(yàn)（ＮＣＴ０４４３３１０４）證實(shí)，ＵＣＭＳＣｓ可安全改善患者生活質(zhì)量，減少急性加重頻率［９］。
（３）脂肪來(lái)源ＭＳＣｓ（ＡＤＭＳＣｓ） 治療慢性肺病
脂肪組織易獲取且含量豐富，ＡＤＭＳＣｓ在與骨髓單核細(xì)胞（ＢＭＭＣｓ）聯(lián)用時(shí)，ＡＤＭＳＣｓ可顯著提高患者肺彌散功能（ＤＬＣＯ）［１０］。
干細(xì)胞療法在實(shí)驗(yàn)室和臨床試驗(yàn)中取得了顯著成果，然而其大規(guī)模臨床應(yīng)用仍需要克服技術(shù)難題。例如，干細(xì)胞的分化、移植后的存活率以及如何避免不良反應(yīng)等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。
干細(xì)胞外泌體治療慢性肺疾病
外泌體（Ｅｘｏｓｏｍｅｓ）是直徑３０－１５０納米的囊泡，由細(xì)胞分泌并攜帶母細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸（如ｍｉＲＮＡ）。ＭＳＣｓ的外泌體不僅繼承了干細(xì)胞的治療特性，還具備安全性高、 穩(wěn)定性強(qiáng)、可靶向遞送等優(yōu)勢(shì)。由此，外泌體可在慢性肺疾病（ＣＯＰＤ和哮喘）中有效發(fā)揮調(diào)控炎癥及組織修復(fù)等多重功能。
外泌體在慢性肺疾病中的作用
外泌體作為干細(xì)胞療法的潛在替代方法，具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)，如免疫原性低、來(lái)源豐富、給藥方式便捷等，但這一技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用也存在挑戰(zhàn)，包括細(xì)胞來(lái)源供應(yīng)、外泌體純化等工藝的優(yōu)化、如何設(shè)計(jì)工程外泌體、結(jié)合生物活性支架、預(yù)處理細(xì)胞等，攻克這些技術(shù)難點(diǎn)將有效推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。
小結(jié)
慢性肺部疾病，如慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）和哮喘，是全球發(fā)病率和死亡率的最常見(jiàn)原因之一。干細(xì)胞與外泌體為ＣＯＰＤ和哮喘患者帶來(lái)了前所未有的希望：從修復(fù)受損肺泡到重塑免疫平衡，這些＂智能生物科技＂正在突破傳統(tǒng)療法的天花板。盡管前路仍需攻克諸多科學(xué)難題，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療方案已不再遙不可及。未來(lái)，我們或許能通過(guò) ＂干細(xì)胞及外泌體制劑＂，讓患者的肺部重獲新生。
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